私は産婦人科医で、産婦人科領域のサブスペシャリティーは、「女性医学」です。その中で、女性の一次性頭痛（片頭痛、緊張型頭痛）への関心が高まり、その診療にも約20年携わっております。この度、縁あって会員登録をさせて頂くことになりました。産婦人科医から見た女性の頭痛に関する情報提供が出来ればと考えています。


皆様、こんにちは。牧田産婦人科医院の牧田和也です。前回から、ホルモン補充療法（HRT）の話題に移りましたが、今回は我が国でHRTが導入されてから、今日までの経緯について書かせて頂こうと思います。
先の投稿で、わが国で更年期女性の健康管理の問題に関心が高まったのは、元号が昭和から平成に替わって間もなくの頃、すなわち1990年代初頭と申し上げましたが、HRTが開始されたのも全く同じ頃からです。私自身、HRTという治療法を知ったのは、慶應義塾大学病院で更年期外来を開設するための準備に取り掛かり始めた平成2年（1990年）12月でしたが、その辺りの事情をもう少し詳しく調べてみたくなり、いわゆる学会誌でなく医学系出版社が刊行している産婦人科関連の雑誌（当時は5社5種類の雑誌がありました）の総索引から、HRTに関連する記事がいつ頃から掲載されたのか調べてみたことがあります。
その結果は、
1988年度：5種類の雑誌全てで、HRTに関する記事は全くなし
1989年度：各雑誌に1本ずつ、更年期におけるホルモン療法に関連した記事あり
1990年度：2種類の雑誌で、1本ずつHRTに関連した記事あり
となりました。この結果からみると、1989年（平成元年）がわが国でのHRTの出発点と考えてよさそうです。
具体的にどの薬剤を選択し、どのような投与方法を行うかについては、米国のわずか2本の論文を頼りに、そこに記載されていた方法を踏襲したというのが実情でした。すなわち、その時HRTに使用したホルモン製剤は、エストロゲン製剤が結合型エストロゲン（プレマリンⓇ）、黄体ホルモン製剤が合成プロゲステロンの1つであるメドロキシプロゲステロン酢酸エステル（プロベラⓇ、ヒスロンⓇ）でありました。エストロゲンと黄体ホルモンの合剤に関しては、かつて中容量ピルと言われていたものが数種類ありましたが、今日のHRTに使用している合剤は日本ではありませんでした。それどころか、経皮吸収剤もまだありません。随分後になってから、ヨーロッパでは黄体ホルモン製剤は、天然型プロゲステロンの構造異性体であるジドロゲステロン（デュファストンⓇ）を主に使用していたことを知りました。まああの時点では、「日本でも、まずやってみようよ！」という感じでしたので、どちらの黄体ホルモン製剤が日本人に有用かというような検証は全く行われず、こんな所にも日本の医学がアメリカ寄りな一面が出たと個人的には思っています。更にHRTを開始した後も、何せ日本人のデータが無い訳ですから、色々な欧米の大規模臨床試験の結果に振り回されたという印象があります。私もその設立に参画した慶應義塾大学病院婦人科の更年期外来においても、当初は更年期障害の治療に対してよりも、閉経後骨粗鬆症の予防的治療を目的としてHRTを行うことが多かったと前回書きましたが、開始して少しずつではありますが、更年期障害の薬物治療の新しい選択肢として認知されるようになりました。しかし、その発展に水を差すような問題が、2002年（平成14年）に発生しました。更年期医療を専門にしている者にとっては、決して忘れることの出来ない問題です。
（‘WHIの中間報告’という衝撃データ）
皆様は、2002年（平成14年）にあったイベントで何を思い出されるでしょうか？私はサッカーファンではありませんが、この年の6月にサッカーのワールドカップ世界選手権大会が日本と韓国で開催されたのをご記憶の方も多いと思います。私は、正にこの期間中にドイツの首都ベルリンで開催された国際閉経学会（International Menopause Society：IMS）の第10回学術集会に出席しました。私が宿泊したホテルでは、朝フロントに行くと前の日の試合結果が速報として張り出されていました。そこに記載されていた各試合の開催地（日本の地方都市）の表記を見て、多分ドイツ人には初めて聞く地名だろうなと感じたのを覚えています。その時の学術集会では、HRTに関してnegativeな話題はみられませんでした。しかし、ベルリンから帰国して約3週間が経過した2002年7月10日、‘Women’s Health Initiative(WHI)の中間報告’に関する第１報が、大手新聞の夕刊に掲載されました。
これは正確には、Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trialといい、米国国立衛生研究所（NIH）が企画した大規模前向き臨床試験のことを指します。閉経後女性における各種疾患の発症予防対策を総合的に評価することを目的としたもので、米国の医療施設40カ所に登録の上、1991年から15年計画で開始し、当初は2005年に終了予定となっていました。開始から丁度10年が経過した段階で、それまでのデータを解析して中間報告（以下、WHI報告と呼びます）が出されました。このWHI報告における対象者は、50歳から79歳までの一般健常閉経後女性で、試験への同意が得られた有子宮者16608例であり、これらの対象者をプラセボ群（8506例）とHRT群（8102例）の2群に分けて検討しています。HRTの投与方法は、結合型エストロゲン 0.625mg ＋ メドロキシプロゲステロン酢酸エステル 2.5mgの配合剤の連続服用として、その平均施行期間は5.2年でありました。その結果、プラセボ群と比較したHRT群における相対ならびに絶対リスクとべネフィットが、以下のような結果となりました。
相対リスク　絶対リスクの増加　絶対ベネフィットの増加
冠動脈疾患　　　　1.29 &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;7
脳卒中　　　　　　1.41 &nbsp;　　　　　 &nbsp;8
静脈血栓症　　　　2.11 　　　　　 18
浸潤乳がん　　　　1.26 &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;8
結腸・直腸がん　　0.63 &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;6
大腿骨頸部骨折　　0.66 &nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;5
これらの結果を受けて、NIHは本試験を継続するリスクとベネフィットを勘案して、リスクの方が大きいと判断し、この段階で試験の中止を発表しました。この結果がもたらした負の影響についての見解は、欧米と日本で相違がみられました。欧米では、HRTを継続して行うことによる冠動脈疾患や脳卒中のリスクの増加に対する失望感が主でありました。HRTを行うことで、冠動脈疾患や脳卒中の予防に繋がらないかという期待感が大いにあったと思います。これに対して、わが国では乳癌のリスクが増加したことへの恐怖感が主だったと考えます。
（‘WHIの中間報告’後のあゆみ）
私がこの新聞記事を読んでの率直な感想は、以下の通りです。
・静脈血栓症については、女性ホルモン製剤の副作用として有名ですので、あまり驚きはありませんでした。
・冠動脈疾患や脳卒中のリスクについては、更年期世代はまだこのような疾患は少ないので、これもあり得なくはないが、それ程深刻なものではないのではと思いました。
・乳癌については、HRTをスタートした当初から、簡単に患者さんには言うべき事項（ただその時は具体的な数字はなく、可能性レベルの話）との認識はありました。ただそれが、具体的な数字として出てきたので、それについて多少は戸惑いました。ただ、その差は、1万人当たりでプラセボ群とHRT群での乳癌発生者の差はわずか8名でありますので、そういう表現すればわずかの差と見えると思います。それを相対リスク1.26という表記やより具体的に約26％増加（新聞記事はそう表現していました）と言われれば、決して少ない数字ではないと世間は思うだろうと感じました。
　そこでこの新聞記事を読んだ後、直ちに詳しい情報を集めた上、翌週の大学の更年期外来からその要旨を（出来るだけ客観的に）患者さんに説明していく日々が始まりました。実際どの程度外来の患者さんに影響が出たのか？ーその点についても調査しました。その結果、それまでにHRTを開始していた患者さんには、丁寧な説明を心掛けた成果が出たのか、過去と比べて必ずしも途中辞退者が多くなった訳ではなく、大きな混乱を引き起こしませんでした。しかしながら、この報道後に受診した初診患者さんの初回治療方針には、影響を及ぼしました。すなわち、HRTを拒否される患者さんが明らかに増えたのは事実です。WHI報告の後、IMSも含めて世界各国の関連学会から、これに対する見解が発表されました。それらの内容はほぼ同様で、
要約すると、
① 5年以上の長期に亘る投与は極力行わないか、もし行う場合はそのリスクとベネフィットを十分検証すること。
② その適応は、ホットフラッシュ・発汗を主とした血管運動神経症状や萎縮性腟炎、性交痛に限るべきである。
③ 心血管障害への二次的な予防効果を期待したHRTは行うべきではない。
ということになります。
わが国では、先に述べたように元々その普及率は欧米と比較して極めて低い状況にありましたが、WHI報告がさらに追い討ちを掛けて低迷しました。結局どうしても、HRTの長期施行による冠動脈疾患・脳卒中・静脈血栓塞栓症ならびに乳癌の発症リスクの増加という問題ばかりがクローズアップされ、そのベネフィットについては議論の対象にすらならない状況が続きました。その後数年が経過すると、その研究方法や成績そのものに対する問題点を指摘する意見が各国からあるいはNIH内から多数報告されるようになり、またそのサブ解析などの結果も公表されたました。その結果、「症例を選択し適切な薬剤を用いて、適切な期間の間、適切に管理しながら施行すれば、HRTは有用である」とのコンセンサスが得られるようにはなりました。ただそれでもなお、更年期医療を専門としない婦人科医は、副作用の発生を必要以上に恐れて、HRTを本当は必要としている症例に対してまでその使用を忌避するなどの弊害もなかなか解消されませんでした。
このような状況を打開すべく、当時の日本更年期医学会の理事長であられた弘前大学の水沼英樹教授が、HRTが更年期医療において極めて有用な治療法であること、そして適切に管理することで安全に使用出来ることを産婦人科医のみならず、他科の医師にも周知させることを目的として、ガイドラインの作成を企画致しました。私もこのガイドライン作成委員の一人として関わらせて頂き、「ホルモン補充療法ガイドライン 2009年版」の刊行に至りました。その後、このガイドラインは、2012年度版、2017年度版と改定され、今春には次の改訂版が刊行される見通しとなっています。
次回は、HRTの投与方法の実際、使用する薬剤、禁忌・慎重投与例などについて、ガイドラインに記載されている内容を一部紹介しながらお話したいと思います
（参考文献）
1）Weinstein,et al：Am J Obstet Gynecol 1990;162:1534-1542
2）Whitehead,et al：Am J Obstet Gynecol 1987;156:1313-1322
the Women’s Health Initiative randomized trial．JAMA 288：321-333，20023）Writing Group for Women’s Health Initiative Investigators.：Risk and benefits of
 
estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women：principal results from

女性の頭痛診療に役立つ産科・婦人科領域基礎知識［7-2］ホルモン補充療法の話：その歩み〜日本上陸から今日までの経緯〜

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